Nejstarší doklady o přítomnosti člověka na tomto území jsou z doby 250 000 let před naším letopočtem; souvisle byl kraj osídlen asi před 4 tisíci lety. Do regionu přišli nejprve Keltové, poté Germáni, v 6. století našeho letopočtu Slované. Ti se zde usídlili natrvalo. V této době vznikla na jihu Čech síť opevněných hradišť. Díky výhodné poloze území protínaly oblast četné obchodní cesty, po nichž se ze severu na jih vozilo vzácné zboží – výrobky z bronzu, drahé látky, masti, koření, sůl. Mezi nejznámější patří Zlatá stezka, která vedla z bavorského Pasova.

Relativně poklidná a romanticky vyhlížející krajina s unikátním množstvím historických památek navozuje dojem klidného vývoje území. Opak je však pravdou - jižní Čechy mnohokrát sehrály rozhodující úlohu ve vývoji českého státu a místní dění mělo často vliv i na dějiny střední Evropy.

Poprvé se tak stalo ve 12. století, kdy území jižních Čech ovládli Vítkovci. Tento rod se stal soupeřem přemyslovských panovníků. Spory o upevňování královské moci se projevily založením řady jihočeských měst (královská města Písek, České Budějovice či poddanská Český Krumlov, Třeboň) a vznikem celé sítě středověkých hradů, menších měst i vesnic. Počátky mnoha zdejších sídel tak spadají již do 13. a 14. století. Tehdy narůstal význam panských rodů, například Rožmberků. Jejich rodové državy se nacházely téměř ve všech částech jižních Čech.

V 15. století zasáhlo do života celé střední Evropy husitství. Jeho centrem se staly právě jižní Čechy, respektive město Tábor, které je spojováno se jmény Jan Hus, Jan Žižka z Trocnova a Petr Chelčický. Středověké boje za reformu katolické církve přinesly na jedné straně narušení hospodářských a sociálních vztahů, ničení klášterů a kulturních statků, ale na straně druhé se staly základem počátku reforem a pozdějšího kulturního rozmachu střední Evropy.

V 16. století došlo v rámci zavádění nových způsobů hospodaření k zásadnímu rozvoji jihočeského pivovarnictví a rybníkářství. Zásluhu na tom měli především páni z Hradce a Rožmberkové, rody s erbem pětilisté růže, která se dodnes dochovala ve znaku řady jihočeských měst i v erbu dnešního Jihočeského kraje. V souvislosti s těmito událostmi, respektive s budováním třeboňské rybniční soustavy, jsou známa jména rožmberských regentů Štěpánka Netolického a Jakuba Krčína z Jelčan.

Po třicetileté válce byl zdejší kraj postupně spjat s činností šlechtických rodů Buquoyů, Eggenberků a Schwarzenberků.

V následujících letech Jihočeši až na ojedinělé výjimky do chodu českých dějin již významněji nezasáhli, přesto jsou s tímto územím spjaty osudy mnohých schopných Čechů i Němců: podnikatel Adalbert Lanna, stavitel Josef Rosenauer, elektrotechnik František Křižík, spisovatel Karel Klostermann, básník Adalbert Stifter a mnozí další.

Odsun Němců a spuštění železné opony po roce 1945 na hranicích s Rakouskem a Německem se stalo velkou překážkou v dalším rozvoji jižních Čech. Nejvíce postižené byly příhraniční a horské části kraje - průmysl zde měl malý podíl na prosperitě, ale jihočeská krajina tak zůstala dodnes jednou z nejzachovalejších, nejčistších a nejkrásnějších oblastí České republiky.